过继免疫(过继有什么讲究)


今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了两项突破性的科学发现,它们被誉为“变革了癌症治疗”,并“从根本上改变了我们看待癌症管理的方式。”

其中一位获奖者是会吹口琴、个人魅力爆棚的德克萨斯人吉姆·艾利森(Jim Allison),获奖原因是他在癌症免疫疗法中取得的突破。他的发现为癌症患者带来了变革性的结果,也为癌症研究打开了全新的方向。

然而,很多癌症患者,甚至有些医生,连癌症免疫疗法都没听说过,或者不愿意相信。那些听说过的,面对这个新的“菜单”,也不知从何下手,更不知如何从天花乱坠的炒作中找出可信的希望。

“癌症免疫疗法的崛起太迅速了,科学家都很难完全跟上,更别说医生和病人了,”斯坦福肿瘤学家、研究员丹尼尔·陈(Daniel Chen)说,在他的参与下,其中一些癌症突破从实验室走进了诊所。

“从一波又一波的数据中,我们依然能围绕人类免疫系统和人类癌症,学到其中最基本的概念。”这也带来了重要的新方法,可以治疗甚至有可能治愈癌症。“因此,这些数据需要尽快传播开来。”

透明肿瘤断层摄影:接受治疗后,T细胞向肿瘤发起攻击。

据估算,有40%的人一生中会被确诊癌症。

一直以来,我们都有三个基本选项加以应对。手术切除已经有至少3000年的历史。放射性疗法诞生于1896年。到1946年,拜化学战研究所赐,人们开始用芥子气衍生物毒杀癌细胞,化学疗法应运而生。近些年,我们还开始用药物给癌细胞下毒,切断癌细胞的养分或血液供应。

传统的“切、烧、毒”手段对大约一半病例管用。这是一项值得称道的医学成就,但还有一半的癌症患者无所适从。根据世界卫生组织(WHO)国际癌症研究局的数据,这意味着,单是2018年一年,就会有9,055,027人死于癌症。

通常,抵抗疾病的是人体的免疫系统。它最拿手的就是找出不属于身体的东西,然后发起攻击——只有癌症是例外。一百年来,其原因一直是个谜。

吉姆·艾利森的突破,就是发现了这样一点:免疫系统并没有忽视癌症,是关闭免疫系统的门路被癌症利用了。若能阻塞这些门路,释放出免疫系统的杀手T细胞,向疾病发起攻击,结果会怎样呢?

在位于加州大学伯克利分校的免疫学实验室,艾利森就发现了这样一个“门路”,它涉及T细胞上一种蛋白质,名为细胞毒性淋巴细胞抗原4(简称CTLA-4)。受激发时,它就成了免疫反应的“漏电断路器”,艾利森称之为免疫检查点。它们的作用,是防止细胞杀手失控、糟蹋体内的健康细胞。癌症就是利用了这些刹车机制,才得以茁壮成长。

1994年,该实验室开发了第一个阻滞CTLA-4蛋白的抗体。

“粗略地讲,这就相当于拿一块板砖,把T细胞的刹车板卡住了,”马克斯·克鲁梅尔(Max Krummel)博士说,他曾跟艾利森一起从事CTLA-4的研究。他们将抗体注入癌症小鼠的体内,卡住了CTLA-4的“刹车板”,T细胞得以展开攻击,最终摧毁了癌细胞,治愈了癌症。

免疫系统是人体内的深海生态系统,我们远未深潜

他们的发现最终获得了诺贝尔奖的垂青,同时也颠覆了每一位肿瘤医师在癌症及癌症治疗方面的所学。克鲁梅尔说,然而过了整整15年,他们才能把在小鼠身上管用的东西放到人类身上加以测试。

结果,在某些病人身上,阻滞这种“刹车机制”引发了严重的中毒反应。

“我们很快就明白过来:免疫疗法不是免费的午餐,” 癌症免疫治疗专家杰德·沃乔克(Jedd Wolchok)博士说,他在艾利森抗CTLA-4药的临床试验中担任主研究员之一。“但我们也看到了可喜的成果。”在研究中,对一些转移性黑色素瘤患者,甚至处于第4期(终末期)、距临终关怀几日之遥的患者,该药基本治愈了他们的癌症。

“这样的事你永远不会忘记。”沃乔克说。“在当时,转移性黑色素瘤没有任何有效的治疗手段。”2011年,这种抗CTLA-4药获批,通用名易匹木单抗(ipilimumab),商标名Yervoy,可用于治疗黑色素瘤。后来它还获准用于肾癌和结肠直肠癌。作为一种药物,它拯救了数以千计的生命。但另一方面,易匹木单抗的成功也印证了以下思路的可行性:把免疫系统作为武器,用来打击癌症。对更好的免疫检查点的搜寻也由此开启。

最先发现的免疫检查点名为细胞程序死亡受体-1(简称PD-1)。其发现者、京都大学的本庶佑与艾利森共享了今年的诺贝尔生理或医学奖。身体细胞会跟T细胞秘密“握手”,告诉它:“我跟你们是一伙儿的,不要发起进攻。”PD-1就参与了这个过程。而癌症把这种握手占为己用,令T细胞误以为它们是正常、健康的身体细胞。但我们可以阻断这种握手,营造一部精确的癌症杀戮机,其毒副作用将比阻滞CTLA-4小得多。

第二代免疫检查点阻滞剂名为抗PD-1,或抗PD-L1,前者为细胞程序死亡-受体1,后者为细胞程序死亡-配体1,具体看它们的阻滞对象——是T细胞这边的握手,还是肿瘤这边的握手。2015年12月,它们调动吉米·卡特(Jimmy Carter)的免疫系统,从他的肝脏和脑部清除了势头汹汹的癌症。这位91岁老人从癌症中神奇地恢复了,所有人都很意外,包括这位美国前副总统本人。

开创性的工作:诺奖得主、免疫疗法专家吉姆·艾利森。

很多人第一次听说癌症免疫疗法,都是因为“吉米·卡特那个药”,也就是抗PD-1药派姆单抗(pembrolizumab),商标名Keytruda。目前,Keytruda是这个新类别中使用最广的一种药物,在美国,它获准用于九种癌症的治疗,英国种类略少,但也在迅速扩充。正在接受测试的几十种免疫检查点的缩略名,也在不断涌现。免疫系统依然是人体内的深海生态系统。我们远远还未深潜。

在丹尼尔·陈这样的研究人员看来,这在癌症大战中的里程碑意义,堪比盘尼西林(青霉素)的问世。作为一种药物,盘尼西林降低了感染率,治愈了某些细菌性疾病,拯救了数百万人的生命。但作为一项科学突破,它重新定义了可能性,并为之后几代的研究人员,开拓了成果丰富的新疆界。这种简单的药物被发现至今,近一百年过去了,抗生素已是药物中的一个大类,它在全球范围内造成了深远影响,以至于被视为理所当然。侵染、毒害了人类几千年的隐形恐怖,在街角药店里,轻而易举就被抹灭了。

“‘免疫检查点’抑制剂刚刚才被发现,”丹尼尔·陈说。“所以,它就是那种突破——我们刚发现我们的盘尼西林。”

自第一个免疫检查点抑制剂获批以来,七年过去了。据报道,进入临床试验的“新型”癌症免疫疗法药物有940种,参与试验的癌症患者超过50万人,涉及临床试验3000多项,另有1000多项处于前临床试验阶段。

不过跟免疫疗法组合,或结合放化疗的免疫疗法(艾利森指出,这相当于把死去的肿瘤变成癌症疫苗)比起来,上述临床试验的数量与规模可谓是小巫见大巫。人们想通过阻滞免疫检查点,释放“刹车板”,使免疫系统给化疗收尾。正在进行的试验实在太多,所处阶段各异,结果很难一概而论,但有几项试验的成果十分可喜。最近,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)宣布,免疫疗法初获成功,而且是针对三阴性乳腺癌。这是一种穷凶极恶的疾病,多发于相对年轻的女性,而且之前的治疗选项对其均束手无策。

检查点抑制剂也不是癌症免疫疗法的唯一手段。目前,定制版癌症疫苗的临床试验不计其数。另一种颇有前景的手段是“过继细胞转移”,也就是将T细胞提取出来,复制成一支克隆军队,再重新注入病人体内,去排查每一个细胞;另一种手段名为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(简称CAR-T疗法),就是改造病人的杀手T细胞,得到一种机械战警式的癌症杀手,这种药物是有生命的,而且效力惊人,能在患者的一生中,不断随癌症自我调整。CAR-T已经消灭了特定类型的儿童白血病。这是简单癌症药物无法企及的。

对响应该疗法的患者而言,他们争取到的不是几周或几个月,而是一辈子

“现在,肿瘤学中也能用‘治愈’一词了,” 阿克塞尔胡斯(Axel Hoos)说,他曾任施贵宝公司免疫肿瘤项目的全球医学领队。“治愈不再是一种幻想,或兑现不了的残酷诺言。”至于哪些病人有幸能被治愈,我们还不知道,但治愈病例确实有之。

炒作是危险的,希望的落空也是残酷的。对于新兴科学,尤其是它有望扭转败局,打败一种触及所有人生活的疾病时,人们往往会倾注过多的期待,清醒与谨慎必不可少。当前,免疫疗法专家凤毛麟角。多数病人也只是在一定程度上响应免疫疗法,或是毫无响应,有的甚至会渐渐地对免疫疗法产生抗药性。但对少数响应该疗法的患者而言,他们争取到的,就不是几周或几个月,而是一辈子。“这些具有变革型的、可持续的响应,是癌症免疫疗法的独特价值主张。”陈说。但值得指出的是,这种潜力并不是说:它对于任何一个患者都能保证产生效果。

正如沃乔克所言:“免疫疗法不是免费的午餐。”当T细胞反应火力全开时,毒性也会随之产生。定制化治疗虽能持久缓解癌症,但超过100万美元的花销也附带着它的“经济毒性”。还有一个顾虑是,信息、药物或药物试验很难获取,特别在农村或是服务水平低下的领域。相关的疗法已经存在,但病人和医生得有权提问,有权理解自己面临的选项。好几位医生都跟我说,在治愈无望的情况下,治疗的目标就是拖延时日,等待下一个突破。而在实现突破的那一天,病人和医生需要有充分的准备,能够加以理解。“毕竟,”陈说,“如果人们不知道,癌症治疗突破又有何用?”

翻译:雁行

审校:李莉

编辑:漫倩

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